Carbamate Prodrugs Restrict <i>In Vivo</i> Metabolism and Improve the Pharmacokinetics of Isoniazid
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide Isoniazid (INH), an important first-line drug in tuberculosis (TB) treatment, faces significant challenges primarily due to hepatotoxicity and peripheral neuropathy as major side effects. These adverse effects often lead to poor patient compliance and treatment dropouts. The INH’s in vivo metabolism is responsible for these adverse effects. INH’s reactive terminal −NH 2 group is involved in its undesired in vivo metabolic transformations. To address this, we designed and synthesized carbamate-based prodrugs of INH by masking the −NH 2 group to reduce its metabolic activity. Herein, we report our efforts to develop such prodrugs and their impact on in vivo metabolism and the pharmacokinetic profile of free INH. The ex vivo stability, bioconversion, and in vivo pharmacokinetic profile with detailed metabolite analysis of these prodrugs were determined in mice. The lead prodrug 1d demonstrated enhanced systemic exposure of free INH (1.5-fold, AUC ≈ 3948 ng·h/mL), reduced formation of undesired metabolites, and prolonged half-life (1.3-fold, t 1/2 ≈ 0.88 h) compared to naive INH. This prodrug approach represents a promising strategy for safer and more effective TB therapy, with the potential for less frequent dosing and improved patient compliance.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».