Pharmacological inhibition of Epac1 protects against pulmonary fibrosis by blocking FoxO3a neddylation
Notice bibliographique
Résumé
Background Idiopathic pulmonary fibrosis (IPF) is marked by progressive lung scarring with no existing cure, emphasising the need for new therapeutic targets. Current evidence suggests that cyclic adenosine monophosphate (cAMP) mitigates lung fibroblast proliferation via the protein kinase A pathway, but the impact of exchange proteins directly activated by cAMP 1 (Epac1) on IPF remains unexplored. Objective To investigate the role of Epac1 in IPF progression. Methods We examined lung samples from IPF patients and controls, and from a bleomycin-induced mouse model of pulmonary fibrosis. The effects of Epac were analysed in knockout mice and through modulation using viral vectors. The Epac1-specific small compound inhibitor AM-001 was evaluated in vitro using lung fibroblasts from patients with IPF, in vivo in bleomycin mice and ex vivo in IPF precision-cut lung slices. Results Increased Epac1 expression was observed in lung tissues from IPF patients, fibrotic fibroblasts and bleomycin-challenged mice. Genetic or pharmacological inhibition of Epac1 with AM-001 decreased proliferation in normal and IPF fibroblasts, and reduced expression of profibrotic markers such as α-smooth muscle actin, transforming growth factor-β/SMAD family member 2/3, and interleukin-6/signal transducer and activator of transcription 3 pathways. Epac1-specific inhibition consistently protected against bleomycin-induced lung injury and fibrosis, suggesting significant therapeutic potential. Global gene expression profiling indicated a reduced profibrotic gene signature and neddylation pathway components in Epac1-deficient fibroblasts and human-derived lung cells. Mechanistically, the protective effects may involve inhibiting the neddylation pathway and preventing neural precursor cell expressed, developmentally downregulated 8 (NEDD8) activation, which in turn reduces the degradation of forkhead box protein O3 by NEDD8. Additionally, these effects may be enhanced while also limiting the proliferation of lung-infiltrating monocytes. Conclusions Our findings demonstrate that Epac1 regulates fibroblast activity in pulmonary fibrosis, and that targeting Epac1 with the pharmacological specific inhibitor AM-001 offers a promising therapeutic approach for treating IPF disease.
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Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».