Adenylosuccinate Mediates Imeglimin-Induced Proliferative and Antiapoptotic Effects in β-Cells
Notice bibliographique
Résumé
Imeglimin, a drug for type 2 diabetes, reportedly promotes β-cell proliferation and increases β-cell survival; however, the detailed underlying molecular mechanism remains unclear. Here, we investigated metabolites in pancreatic islets after imeglimin treatment via liquid chromatography with tandem mass spectrometry. Treatment with imeglimin for 1 h significantly altered the levels of 17 metabolites at 5.6 mmol/L glucose and 11 metabolites at 11.1 mmol/L glucose. After 24 h of treatment, imeglimin changed the levels of 12 metabolites at 5.6 mmol/L glucose and 28 metabolites at 11.1 mmol/L glucose. The metabolites altered by imeglimin under high-glucose conditions were involved in NAD synthesis, amino acid metabolism, and nucleic acid metabolism. Adenylosuccinate (S-AMP), produced by adenylosuccinate synthase (ADSS) from inosine monophosphate (IMP) and aspartate, increased 2.98-fold after treatment with imeglimin. The levels of IMP and aspartate and both the mRNA and protein levels of ADSS were elevated following imeglimin treatment in islets. Alanosine, an inhibitor of ADSS, suppressed imeglimin-induced β-cell proliferation and survival in mouse islets, human islets, human pluripotent stem cell–derived β-cells, and porcine islets. Taken together, these findings suggest that chronic treatment with imeglimin promotes β-cell proliferation and survival partly through an increase in S-AMP production. ARTICLE HIGHLIGHTS Although imeglimin promotes β-cell proliferation and ameliorates β-cell apoptosis, the detailed metabolic changes induced by imeglimin in β-cells are unknown. Imeglimin increases adenylosuccinate (S-AMP), which is produced by adenylosuccinate synthase (ADSS) from inosine monophosphate and aspartate, and imeglimin also increases amino acid content, including aspartate, in mouse islets. Inhibition of S-AMP production by an ADSS inhibitor reduces the ability of imeglimin to increase β-cell proliferation and ameliorate β-cell apoptosis in mouse islets, human islets, porcine islets, and human pluripotent stem cell–derived β-cells. Imeglimin increases S-AMP to promote β-cell proliferation and ameliorate β-cell apoptosis.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».