Abstract A042: Real-world clinical multi-omics and AI/ML analyses reveal bifurcation of drug resistance mechanisms to CDK4/6 inhibitors
Notice bibliographique
Résumé
Abstract To better understand the molecular mechanisms of drug resistance to CDK4/6 inhibitors (CDK4/6i) and inform precision medicine strategies, we retrospectively analyzed a multi-omics dataset of 400 HR+/HER2- mBC patients who received CDK4/6i plus endocrine therapies in routine clinical practice, including 200 pre-treatment (Pre), 227 post-progression (Post) samples. Integrative clustering analysis identified three subgroups of tumors harboring different drug resistance mechanisms: ER driven, ER co-driven and ER independent. The ER independent subgroup increased the most in prevalence from 4% pre-treatment to 23% post-progression and is characterized by down-regulation of estrogen signaling and enrichment of drug resistance markers including TP53 and RB1 mutations, Basal-like and Her2-like subtypes and CCNE1 over-expression. We deconvoluted bulk tumor expression profiles to derive cancer-specific expression (CSE) profiles for investigating tumor intrinsic mechanisms that give rise to ER independent drug resistance. We then performed trajectory inference analyses often used in single-cell transcriptomics on CSEs and identified a latent pseudotime variable strongly correlated with ER independence and disease progression. Elastic principal graph (EPG) analysis further revealed bifurcated evolutionary trajectories for drug resistance that correspond to ER-dependent vs. ER-independent mechanisms. Using elastic net models trained on in vitro CRISPR knockout screen data, we predicted a shift in therapeutic dependency on ESR1 and CDK4 among ER-dependent tumors to CDK2 among ER-independent tumors. These predictions were experimentally validated using genetically modified isogenic models. Citation Format: Zhengyan G. Kan, Ji Wen, Wenjing Yang, Vladimir Ivanov, Whijae Roh, Kimberly H. Kim, Chaoting Liu, Vinicius Bonato. Real-world clinical multi-omics and AI/ML analyses reveal bifurcation of drug resistance mechanisms to CDK4/6 inhibitors [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Artificial Intelligence and Machine Learning; 2025 Jul 10-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2025;31(13_Suppl):Abstract nr A042.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».