Abstract PR-03 Inferring genomic properties and histologic subtypes of solid tumors from H&E whole-slide images
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background: The impact of somatic mutations on tumor morphology remains incompletely understood. In investigating this, prior works have aggregated subtypes with different prior probabilities of genomic features (e.g., identifying TP53 oncogenic variants in “ovarian cancer” amounts to identifying high-grade serous histology), confounding the analysis. Methods: We developed Paladin, a collection of machine learning tools to infer genomic properties from hematoxylin and eosin (H&E)-stained whole-slide images (WSIs). We assembled a pan-cancer cohort of 72,725 sequenced tumor samples matched to 379,937 H&E WSIs from 63,932 patients, the largest to date. Using these data, we developed transformer models to infer 172 OncoKB-annotated genomic biomarkers of treatment response across 52 histologies using the most granular histology available. External validation was performed on the TCGA. We also developed and validated a companion model, AEON (adaptive embedding ontology network) to infer the most likely cancer subtypes, formalized as OncoTree codes, directly from H&E WSIs using an ontology-smoothed loss function based on knowledge graphs. Results: As part of Paladin, we trained over 4,000 models to mine phenotype-genotype associations, finding that 5% of tested target-histology pairs were strongly associated (test AUROC ≥ 0.8). We highlight two examples. First, FGFR3 mutational status, identified with internal test AUROC 0.90 (95% CI: 0.85 - 0.94, external test 0.89 (95% CI 0.84-0.94), prior state of the art (SOTA) 0.73) in urothelial carcinoma (BLCA), indicates erdafitinib. BLCA specimens with FGFR3 variants have a well described-phenotype, including papillary architecture and raisinoid nuclei. Second, STK11 mutational status, inferred with test AUROC 0.92 (95% CI: 0.89 - 0.95, external test 0.88 (95% CI 0.83-0.91), prior SOTA 0.62) in lung adenocarcinoma (LUAD), indicates a poor prognosis (log-rank p < 0.01 for overall survival (OS) by Paladin-inferred STK11 status). Turning to inference of OncoTree codes from H&E WSIs, we found that AEON attained a micro average one-vs-one AUROC of 0.99 with 69% top-1 accuracy (c.f. GDD-ENS, a genomic classifier, which attained AUROC 0.96 and 65% top-1 accuracy). Cancers of unknown primary (CUPs) were reclassified using AEON, recapitulating expected subtype-specific genomic feature enrichment (Fisher’s exact q ≥ 0.01 except KEAP1 and STK11 in LUAD and KRAS in pancreatic adenocarcinoma) and overall survival for patients with metastatic specimens of that histology (log-rank p ≥ 0.01 in 11/15 AEON-reclassified subtypes of CUP compared to ground-truth metastatic specimens of same histology). Conclusions: Our work uncovers phenotype-genotype relationships for granular subtypes which have been previously lumped together. Such approaches advance our knowledge of how somatic mutations affect tissue morphology and will improve access to precision oncology. AEON performs well in identifying cancer subtypes, supporting the role of machine learning on H&E images to aid with difficult diagnoses and refine subtyping of CUPs. Citation Format: Kevin M. Boehm, Madison Darmofal, Arfath Pasha, Andrew Aukerman, Armaan Kohli, Raymond Lim, Tom Pollard, Darin Moore, Anika Begum, Natasha Rekhtman, Hikmat Al-Ahmadie, Jason Chang, Klaus Busam, Daniel Gomez, Nancy Lee, Luke R.G. Pike, Himanshu Nagar, James Janopaul-Naylor, Lior Z. Braunstein, Justin Jee, Nikolaus Schultz, Sohrab P. Shah, Francisco Sanchez-Vega. Inferring genomic properties and histologic subtypes of solid tumors from H&E whole-slide images [abstract]. In: Proceedings of the AACR Special Conference in Cancer Research: Artificial Intelligence and Machine Learning; 2025 Jul 10-12; Montreal, QC, Canada. Philadelphia (PA): AACR; Clin Cancer Res 2025;31(13_Suppl):Abstract nr PR-03.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,002 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».