C.2 Dexamethasone induced p57-mediated quiescence contributes to chemotherapy resistance in sonic hedgehog medulloblastoma
Notice bibliographique
Résumé
Background: Medulloblastoma (MB), the most common malignant pediatric brain tumor, is often incurable upon recurrence, largely driven by treatment-resistant quiescent cells. While quiescent SHH MB populations have been identified, the mechanisms driving their chemoresistance remain unclear. Here, we investigate the role of the cell cycle inhibitor p57 in inducing quiescence and show that dexamethasone, widely used in MB management, promotes p57-mediated quiescence, potentially reducing treatment efficacy. Methods: To assess p57’s role, we introduced a TMP-inducible p57 construct into Ptch1+/- SHH MB cells and treated them with vincristine. We also treated Ptch1+/- SHH MB cells with dexamethasone and quantified p57 levels and cell cycle states using high-throughput immunofluorescence imaging. Results: In culture, nuclear p57 was enriched in Sox2+ and Nestin+ stem-like SHH MB cells relative to rapidly-cycling Atoh1+ cells. Stabilizing p57 with TMP increased G0-phase cells six-fold, exhibiting survival to vincristine doses that caused complete cell death in controls. Dexamethasone treatment increased nuclear p57 by 40% and G0-phase cells by 15% in Ptch1+/- cells, while doubling G0-phase cells in Ptch1+/-;Trp53-/- cells. Conclusions: These findings suggest dexamethasone promotes p57-mediated quiescence, potentially contributing to chemoresistance in SHH MB. This raises critical concerns about the use of dexamethasone in MB treatment, as it may inadvertently enhance tumor recurrence.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».