GR.5 Identification of molecular biomarkers of response to combinatorial PARP inhibition and immune checkpoint blockade in IDH-Mutant Gliomas
Notice bibliographique
Résumé
Background: The combination of PARP inhibitor and immune checkpoint inhibitors have been proposed as a potentially synergistic combinatorial treatment in IDH mutant glioma, targeting dysregulated homologous recombination repair pathways. This study analyzed the cell-free DNA methylome of patients in a phase 2 trial using the PARP inhibitor Olaparib and the PD-1 inhibitor Durvalumab. Methods: Patients with recurrent high-grade IDH-mutant gliomas were enrolled in a phase II open-label study (NCT03991832). Serum was collected at baseline and monthly and cell-free methylated DNA immunoprecipitation and high-throughput sequencing (cfMeDIP-seq) was performed. Binomial GLMnet models were developed and model performance was assessed using validation set data. Results: 29 patients were enrolled between 2020–2023. Patients received olaparib 300mg twice daily and durvalumab 1500mg IV every 4 weeks. The overall response rate was 10% via RANO criteria. 144 plasma samples were profiled with cfMeDIP-seq along with 30 healthy controls. The enriched circulating tumour DNA methylome during response periods exhibited a highly specific signature, accurately discriminating response versus failure (AUC 0.98 ± 0.03). Additionally, samples that were taken while on treatment were able to be discriminated from samples off therapy (AUC 0.74 ± 0.11). Conclusions: The cell-free plasma DNA methylome exhibits highly specific signatures that enable accurate prediction of response to therapy.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».