Computational discovery of potential therapeutic agents against brain-eating amoeba (Naegleria fowleri)
Notice bibliographique
Résumé
Naegleria fowleri is a human and animal pathogen well-known for its ability to digest neurons and astrocytes of the host's brain, causing a haemorrhagic and necrotizing inflammation called Primary Amoebic Meningoencephalitis. Although infections are rare, the mortality rate is over 97%, due to both the non-specificity of the symptoms and the absence of an effective treatment. In this work we employed bioinformatics tools to evaluate the possibility of treating the infection with tubulin-targeting compounds, which we regard as the most promising approach given the unclear view on the pathogenic factors in N. fowleri, the divergence of the amoeba's tubulins from the human counterparts, and how well-established microtubule-targeting therapies are in clinical practices. The amoeba's tubulin sequences were analyzed and compared to the human tubulins to conjecture the role of their differences in drugs resistance. The binding affinity of the compounds was computed for both species by performing docking simulations using Chemical Computing Group's MOE and CCSB's AutoDock4 and AutoDock Vina. The results were analyzed using a consensus method to increase their reliability. We found that the amoeba's mitotic tubulins show a significant number of changes that are expected to decrease their affinity for tubulin-targeting compounds. We identified the Colchicine binding site as the most suitable target, and propose that Colchicine analogs retain their ability to bind to the amoeba's tubulins in vivo. The selectivity of the compounds for the pathogen however remains an issue. The changes in the amino. acid sequences in the Colchicine site could create a template for designing novel derivatives with an improved selectivity for the parasite and a safer profile for the patient. We therefore believe that our results could be the starting point for a rational derivatization of the selected ligands, leading to the development of an effective treatment for Naegleria fowleri infection.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».