Blockade of cannabinoid CB<sub>1</sub> receptors potentiates the anti‐fibrotic effects mediated by SGLT2 inhibition in a mouse model of diabetic nephropathy
Notice bibliographique
Résumé
Background and purpose Diabetic nephropathy (DN) is a common complication of diabetes. Current treatments include renin‐angiotensin‐aldosterone system (RAAS) blockers and sodium‐glucose co‐transporter 2 (SGLT2) inhibitors. The cannabinoid CB 1 receptor is a potential therapeutic target. We explored combining CB 1 receptor inverse agonism and SGLT2 inhibition for treating DN, to offer better reno‐protection. Experimental approach C57BLKS‐Lepr db/db and control mice were fed a high‐protein diet for 9 weeks. After 5 weeks, db/db mice were either exposed to placebo, empagliflozin (SGLT2 inhibitor), monlunabant (CB 1 receptor inverse agonist) or a combination of both compounds (same dose) by daily oral gavage for 28 days. Diagnostic parameters for DN were analysed, along with markers of oxidative stress, inflammation and renal fibrosis. Key results Both single treatments improved albuminuria and albumin‐to‐creatinine ratios, but the combination was more effective. Similar results were seen for inflammatory oxidative stress markers. The combination showed additive protective effects on glomerular morphology, podocyte loss and proximal tubular cell injury. Dual treatment significantly reduced tubulointerstitial fibrosis compared to monotherapy and vehicle‐treated mice. Transcriptomic analysis identified the STAT3 signalling pathway as a key mediator, with decreased STAT3 phosphorylation observed with both treatments. Key mediators involved included angiopoietin 1 and fibroblast growth factor 20, which modulated the STAT3 pathway via CB 1 receptors and SGLT2, respectively. Conclusions and implications Taken together, these data strongly suggest that a poly‐pharmacological approach combining both SGLT2 inhibitors and CB 1 receptor inverse agonism represents a promising therapeutic strategy for managing DN, with better reno‐protection than mono‐therapies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».