Structural Modeling of Bitter Taste Receptors Employing A Multi-Template Homology Approach for Ligand Development: The TAS2R14 Case Study Validated Against CryoEM Structures
Notice bibliographique
Résumé
The Taste 2 Receptor family (TAS2Rs), a subfamily of G protein-coupled receptors (GPCRs), mediates bitter taste perception and is proposed to exist to detect potentially harmful compounds. TAS2R14, although the best structurally characterized member of the class, remains poorly defined due to the flexible nature of extracellular loops, particularly extracellular loop 2 (ECL2). Here, we present a useful TAS2R14 homology model (R14HM) developed using a multi-template approach including MODELLER for core building and Rosetta Kinematic Closure for loop refinement. Validation through membrane-embedded molecular dynamics (MD) simulations, MolProbity analysis, and stereochemical assessments confirmed its structural accuracy and stability. Recently released CryoEM structures of TAS2R14 enabled comparisons, corroborating the predictive accuracy of the model and the methods used to generate it. Despite the availability of Cryo-EM structures, these alone are unable to resolve ECL2 or to provide a dynamic model able to sample the membrane-specific behaviour of these GPCRs—computational models remain necessary to ask these questions. To investigate ligand interactions, a curated library of bitter compounds, including phytochemicals, endocrine ligands, and humulone analogs, was docked into the R14HM, followed by MD refinement and MM-GBSA binding energy calculations. Finally, both the R14HM and the available Cryo-EM structures are then compared to the models generated using popular physics-free approaches such as AlphaFold 3, and the limitations and inaccuracies in the AlphaFold models are discussed. This work establishes a validated framework for TAS2R14 structure-based ligand discovery and highlights key considerations for modeling low-homology Class A GPCRs, bridging computational predictions and experimental findings and re-emphasizes the need for caution when using structures provided by pattern recognition software.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».