Evaluating the lifetime cumulative dose as a basis for carcinogenic potency of nitrosamines – a key tenet underpinning less-than-lifetime approaches for establishing acceptable intake limits
Notice bibliographique
Résumé
Potential health risks associated with N-nitrosamine (NAs) impurities in pharmaceuticals have received significant attention. Regulatory guidance recommends methods to establish Acceptable Intake limits (AIs) that are protective for daily lifetime exposure. However, questions remain whether the same limit should apply to NA impurities in drug products used for less than lifetime (LTL). The ICH M7(R2) guidance addresses this for mutagenic impurities by establishing higher AIs for LTL exposures; however, this has not been adopted in current regulatory guidance for NA impurities which fall under the Cohort of Concern (potentially high potency carcinogens). The research described herein addresses one key knowledge gap: that carcinogenic potency of NAs is a function of total exposure rather than dose rate, a fundamental principle underlying the ICH M7(R2) approach for LTL. Data were evaluated from rodent carcinogenicity bioassays for eight NAs and aflatoxin B1 (another high potency carcinogen) involving exposure durations from 21 to 120 weeks. For all case studies, carcinogenic potency was found to be a function of total cumulative dose rather than daily dose, aligning with the ICH M7(R2) guidance, which posits that higher AI limits can be justified for LTL durations. Remaining knowledge gaps will be addressed in a subsequent publication.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,019 | 0,018 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,002 |
| Communication savante | 0,002 | 0,002 |
| Science ouverte | 0,002 | 0,002 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».