Frequency enrichment of coding variants in a French-Canadian founder population and its implication for inflammatory bowel diseases
Notice bibliographique
Résumé
1 Abstract The genetic features of founder populations with recent bottlenecks, causing some deleterious variants to rise to higher frequencies, can enhance the power of rare variant association studies. French Canadians from Quebec represent a recent founder population with a particular disease heritage comprising more than 30 prevalent Mendelian conditions. Here, we characterize coding variation in this founder population using exome sequencing data from 2,820 French-Canadian participants - patients with inflammatory bowel diseases (IBD), parents and controls from the Quebec IBD cohort. We find that 18% of rare coding variants are 10-100 times more frequent than in non-Finnish Europeans (NFE). A total of 4,133 missense and loss-of-function variants were significantly enriched with a median 28-fold enrichment, revealing the potential for genotype-phenotype associations in this population. We describe significantly enriched pathogenic variants, including those known to account for the increased prevalence of rare diseases in FC compared to other European descent populations, such as Agenesis of corpus callosum and peripheral neuropathy ( SLC12A6 ) and Leigh Syndrome French Canadian type ( LRPPRC ). Finally, we investigate whether rare protein-coding variants, enriched in French Canadians by the founder effect, contribute to the risk of IBD using trio and case/control cohorts. In addition to replicating associations in NOD2 and IL23R, we identified new candidate association signals, including enriched variants in SLC35E3 , and ARSA. Our findings show that, even in well-characterized founder populations like the French Canadians, there remains untapped potential for genetic discovery, revealing both rare and complex disease risk factors through enriched coding variation.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,002 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».