Evaluation of Biomarkers to Detect Early Prothrombotic Imbalance in Rat Models of Hypercoagulability Induced by Thromboplastin Infusion and Hypofibrinolysis Induced by Tranexamic Acid
Notice bibliographique
Résumé
Thrombotic complications including myocardial infarction, stroke, venous thrombosis and pulmonary thromboembolism are common causes of drug attrition often discovered at late stages of drug development. Current nonclinical safety assessments include screening tests that detect hemorrhagic complications but do not identify conditions signaling a risk of thrombosis. Our study aimed to identify sensitive tests for detecting prothrombotic imbalance, without overt thrombosis, for use in early nonclinical drug safety assessments in rodents. Sprague Dawley rats were administered different doses of thromboplastin or tranexamic acid to induce variable intensity hypercoagulable or hypofibrinolytic states, respectively. A panel of functional and quantitative assays measuring hemostatic proteins and pathways were evaluated, in concert with traditional coagulation screening tests and blood cell counts. Profound changes were observed with different patterns of test abnormalities for the different stimuli. Measurements of D-dimer and thrombin antithrombin complex concentrations, plasminogen activator inhibitor-1 and Factor VIIa activity were among the most sensitive tests of hypercoagulability. In contrast, hypofibrinolysis was best characterized in a kinetic, turbidimetric assay. Traditional coagulation screening tests were relatively insensitive, and no single test defined the cause of prothrombotic imbalance. Our results demonstrate that customized biomarker panels can detect early drug-induced prothrombotic states in rats arising from distinct mechanisms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».