Artificial intelligence insight on structural basis and small molecule binding niches of NMDA receptor
Notice bibliographique
Résumé
NMDA receptors are critical to neuronal activity and play essential roles in synaptic transmission, learning, and memory. Despite significant advances in X-ray crystallography and cryo-electron microscopy (cryo-EM), the structural diversity of NMDA receptors across species and the variations among receptor subtypes within the same species remain insufficiently explored. Additionally, several key small molecule binding sites, such as those for agonists, antagonists, and allosteric modulators, have not been fully characterized. In this study, we utilized state-of-the-art artificial intelligence algorithms to model NMDA receptors across multiple species and found that they all adopted a bouquet-like dimer-of-dimer structure. By comparing these models with cryo-EM resolved structures, we assessed the accuracy of the predictions and complemented the structural data with detailed models of transmembrane domain regions, which are traditionally challenging for experimental methods. Furthermore, through the integration of AI-based prediction tools and molecular dynamic simulations, we highlighted potential binding sites for agonists, competitive antagonists, and pore blockers at amino acid resolution. This AI-enhanced approach builds traditional structural biology techniques, revealing that NMDA receptors from different species adopt highly similar three-dimensional architectures, while also exhibiting subtype-specific structural features. Furthermore, our identification of ligand binding pockets at the amino acid resolution provides a more detailed understanding of receptor-ligand interactions, offering potential templates for rational drug design and optimization.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».