Multi-omic derived cell-type specific Alzheimer disease polygenic risk scores
Notice bibliographique
Résumé
Alzheimer disease (AD) polygenic risk scores (ADPRS) built from cell-type (ct) specific genetic variants can be used to infer cell-type contributions to AD. We derived two ct-ADPRSs using variants near single-nuclei RNA-seq (snRNA) derived cell-type specific genes or on single-nuclei ATAC-seq (snATAC) derived cell-type specific accessible chromatin regions. We generated a multi-omic ct-ADPRS for eight neuron subtypes using both single-nuclei datasets. SnATAC-derived ct-ADPRSs demonstrated considerably lower correlations among cell types (average r=0.071) than snRNA-derived ct-ADPRSs (average r=0.19), indicating their heightened cell-type specificity. The association of these ct-ADPRSs with AD endophenotypes was evaluated using logistic and linear regression models. Tau tangle burden was associated with astrocyte (AST) ct-ADPRS derived from snATAC (β=0.82, FDR=0.0013) and snRNA (β=0.60, FDR=0.045) as well as microglia (MIC) ct-ADPRS from both (snATAC: β=0.75, FDR=0.0047) (snRNA: β=0.63, FDR=0.028). AST ct-ADPRS was significantly associated with Mini-Mental State Examination score only when derived from snATAC data (β=-0.82, FDR=0.011). SST expressing GABAergic neuron ADPRS was strongly associated ct-ADPRS with neuritic plaque burden (β=0.087, FDR=0.0014) and the only neuron subtype ct-ADPRS significantly associated with AD endophenotypes. We investigated 1,954 SNPs contributing to this ct-ADPRS and found the strongest association with variants upstream of the neuropeptide Y gene, NPY , particularly rs3940268 (β=-0.13, P=8.2x10 -5 ). This association is significant even after adjusting for diffuse plaque (β=-0.12, P=1.5x10 -4 ) or neurofibrillary tangle burden (β=-0.08, P=3.9x10 -3 ). NPY was expressed in a small subset of neurons, and these findings suggest its strong impact on the association of SST+ GABAergic neurons with early AD pathology.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,006 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,005 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».