Genetic Variation and Ultrafiltration with Peritoneal Dialysis
Notice bibliographique
Résumé
Key Points There is a large person-to-person variability in ultrafiltration with peritoneal dialysis at the time of starting treatment. In this international cohort study, heritability of peritoneal ultrafiltration with peritoneal dialysis was estimated at 50%. In genome-wide association study, two single-nucleotide variants reached genome-wide significance—rs72631501 in CRK intron with European ancestry and rs1416265, intergenic, with South Asian ancestry. Background There is a large person-to-person variability in ultrafiltration volume with peritoneal dialysis (PD), most of which cannot be accounted for by demographic and clinical differences. In this article, we tested the hypothesis that common genetic variants are associated with peritoneal ultrafiltration and explored one mechanistic pathway identified by genetic studies. Methods We generated estimates of heritability and undertook genome-wide and gene-wise association studies, adjusted for peritoneal solute transfer rate, to test associations of genetic variation with ultrafiltration on peritoneal equilibration test conducted at PD initiation in 2723 participants in the international Biological Determinants of PD (Bio-PD) study. We used a mouse model of PD to study the mechanistic basis for the association of PTGES gene with peritoneal ultrafiltration. Results The peritoneal equilibration test was conducted at a median of 61 (interquartile range, 38–118) days from PD start with a median 4-hour ultrafiltration volume of 250 (interquartile range, 25–465) ml. The heritability of peritoneal ultrafiltration was estimated to be 50% ( P = 0.001). In single-nucleotide variant–wise multiancestry genome-wide association study using TRACTOR software, one single-nucleotide variant reached genome-wide significance in participants with European local ancestry (rs72631501, CRK intron, P = 2.6×10 −8 ) and one in participants with South Asian local ancestry (rs1416265, intergenic, P = 4.2×10 −8 ). Gene-wise analyses showed significant association of 21 genes at false discovery rates (FDRs) <0.10 in the European strata, notably PTGES (FDR=0.053), SLC24A3 (FDR=0.0003), and CRK (FDR=0.04). SLC24A3 remained significant (FDR=0.03) in meta-analysis of the four ancestry strata. Using single-cell RNA sequencing, PTGES localized in peritoneal adipocytes. In a mouse PD model, pharmacologic modulation of prostaglandin E synthase altered dialysate PGE2 levels with changes in adipocyte volume, peritoneal small solute transfer rate, and ultrafiltration volume. Conclusions Common genetic variants accounted for a substantial proportion of the variability in peritoneal ultrafiltration with potential associations with 21 genes, including CRK , PTGES , and SLC24A3 . Functional studies substantiated a potential role for prostaglandin E synthase/prostaglandin E2 in regulating peritoneal ultrafiltration. Clinical Trial registry name and registration number: ClinicalTrials.gov, NCT02694068.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,004 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».