In vivo CRISPR screening reveals cooperation of <i>KMT2D</i> and <i>TP53</i> deficiencies in B-cell lymphomagenesis
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT: Although recent genetic studies have identified numerous genetic alterations in diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), their biological relevance remains elusive. Here, we performed in vivo CRISPR loss-of-function screening targeting 86 genes recurrently altered in DLBCL to examine oncogenicity of single-guide RNA (sgRNA)-targeted genes, association between genotype and lineage, occurrence of second-hit alterations, and cooperability among sgRNA-targeted genes and second-hit alterations. Transplantation of the CRISPR library-transduced hematopoietic stem/progenitor cells induces various hematologic malignancies, including B-cell lymphomas in mice. Enrichment analysis of sgRNA-targeted genes demonstrates significant overrepresentation of Kmt2d, Pax5, and Trp53 in B-cell lymphomas. Whole-exome sequencing identifies recurrent second-hit driver alterations, showing significant enrichment of Trp53 alterations in sgKmt2d-targeted B-cell lymphomas. Importantly, KMT2D and TP53 mutations are found to be the most prevalent co-occurring combination in human DLBCL, which is more prominent in relapsed/refractory DLBCL. Moreover, this combination confers significantly worse prognosis independent of clinical factors. Transcriptomic sequencing identifies overexpression of Yap1, the Hippo pathway component, in double sgKmt2d-targeted/Trp53-altered B-cell lymphomas. Furthermore, chromatin accessibility analysis demonstrates enrichment of transcriptional enhanced associate domain 1 binding motifs in regions that gained accessibility and increased expression of their nearest genes in these B-cell lymphomas. Most importantly, genetic and pharmacological inhibition of YAP1 suppresses in vitro cell proliferation and in vivo tumor growth of a human KMT2D/TP53-altered DLBCL cell line and prolongs survival of mice transplanted with double sgKmt2d-targeted/Trp53-altered B-cell lymphoma cells. Our findings demonstrate the utility of in vivo CRISPR screening to integrate human cancer genomics with mouse modeling and highlight the functional interplay between KMT2D and TP53 aberrations, providing insights into therapeutic strategies in DLBCL.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».