Computational modelling of the pro‐ and antiarrhythmic effects of atrial high rate‐dependent trafficking of small‐conductance calcium‐activated potassium channels
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Small‐conductance calcium‐activated potassium (SK) channels are promising targets for atrial‐specific antiarrhythmic therapies, with evidence suggesting tachycardia‐dependent SK‐channel upregulation. However, the dynamics of SK‐channel gating and trafficking in human atrial electrophysiology remain unclear because of experimental limitations, including the availability of human cardiomyocytes and long patch clamp experiments. Although computational models help explore these mechanisms, none integrate SK‐channel trafficking. In the present study, we expanded our K v 11.1 trafficking model to simulate rate‐dependent SK‐channel trafficking in a human atrial cardiomyocyte model. Calibrated against experimental data, our model replicates time‐ and rate‐dependent SK‐channel function, allowing simulations of SK‐channel trafficking and its effects on action potentials. Tachypacing at 5 Hz increased SK‐channel density, enhancing SK current and shortening action potential duration, with or without calcium buffering. Two‐dimensional tissue simulations with physiological calcium handling showed that tachycardia increased re‐entry duration and ectopic activity. SK‐channel inhibition reduced re‐entry duration but promoted ectopic activity, suggesting a reduction in atrial fibrillation burden rather than complete elimination. Our novel computational model highlights SK channels’ role in re‐entry‐promoting effects of short atrial tachycardia episodes, offering insights into early atrial fibrillation progression and potential antiarrhythmic strategies. image Key points Small‐conductance calcium‐activated potassium (SK) channels have emerged as potential targets for atrial‐specific antiarrhythmic therapies, especially in atrial fibrillation (AF). Emerging evidence suggests that tachycardia‐induced SK‐channel trafficking can regulate cardiac cellular electrophysiology over minutes, but investigating its impact on arrhythmogenesis in humans is experimentally challenging. We adapted our recent in silico K v 11.1 trafficking model to simulate SK‐channel trafficking and incorporated it into a human atrial cardiomyocyte model, which was calibrated based on experimental results. Tachypacing at 5 Hz led to a substantial increase in SK channel‐density at the membrane, resulting in enhanced SK current and a reduction in action potential duration. 2‐D tissue simulations demonstrated that rapid pacing promoted both re‐entry and ectopic (triggered) activity. Blocking SK channels reduced re‐entry duration but increased ectopic activity, suggesting that SK channel inhibition could decrease AF burden, but may not eliminate AF per se .
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».