NSUN2-mediated cytosine-5 methylation of FSP1 protects acute myeloid leukemia cells from ferroptosis
Notice bibliographique
Résumé
RNA 5-methylcytosine (m 5 C), a prevalent epitranscriptomic modification that critically regulates gene expression and cellular homeostasis. While its roles in solid tumors have been increasingly recognized, the functional landscape of m 5 C in acute myeloid leukemia (AML) remains unexplored. Here, we identified NSUN2, the principal RNA m 5 C methyltransferase, as a key regulator of AML progression. NSUN2 was aberrantly upregulated in AML patient samples and correlated with poor prognosis. Functional studies demonstrated that NSUN2 promoted leukemic cell proliferation, enhanced tumor growth in xenograft models, and conferred resistance to ferroptosis—a regulated cell death process driven by lipid peroxidation. Mechanistically, NSUN2 catalyzed m⁵C deposition on the 3’UTR of FSP1 (ferroptosis suppressor protein 1) mRNA, facilitating its recognition and stabilization by the m 5 C reader protein YBX1. This NSUN2-YBX1-FSP1 axis protected AML cells from ferroptotic stress by suppressing lipid peroxidation and oxidative damage. Depletion of NSUN2 or FSP1 induced mitochondrial remodeling, which primed cells for ferroptosis. Reconstitution of wild-type NSUN2 or FSP1 rescued ferroptosis resistance, whereas catalytically inactive NSUN2 (C271A/C321A) or non-functional FSP1 mutants (G2A/E156A) failed to reverse this phenotype. Pharmacological inhibition of NSUN2 with MY-1B or targeting FSP1 with iFSP1 exhibited potent anti-leukemic effects, synergizing robustly with ferroptosis inducers, standard chemotherapy, and the BCL-2 inhibitor venetoclax. Our study unveils NSUN2 and FSP1 as prognostic biomarkers and therapeutic targets in AML. We highlight a novel epitranscriptomic mechanism linking RNA methylation to ferroptosis evasion, providing a dual-strategy approach to overcome AML treatment resistance.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».