Lung tissue-optimized gene editing in human cystic fibrosis models following topical application of lipid nanoparticles
Notice bibliographique
Résumé
Cystic fibrosis (CF) is a severe monogenic disease characterized by debilitating lung dysfunction caused by loss-of-function mutations in the CFTR gene. While CRISPR-based gene editing holds promise for correcting these mutations and potentially curing CF, efficient delivery of gene editors to the lung epithelium through the mucosal barrier remains a major challenge. In this study, we developed a lung-optimized gene editing strategy using lipid nanoparticles (LNPs) and evaluated it in increasingly complex, biomimetic human-based and patient-derived models. Systematic optimization of helper lipids, genetic cargo, guide RNA modifications, and gene editor ratios, alongside analysis of innate immune responses, achieved ∼50 % editing efficiency in the model gene HPRT in two-dimensional models. Editing efficiency significantly dropped to ∼5 % in biomimetic three-dimensional CF bronchial epithelial tissue models following topical LNP application. Pretreatment with the approved mucolytic agent dornase alpha increased editing efficiency to ∼12.7 %. Finally, in CF patient-derived cells harboring the CFTR R1162X mutation, our optimized LNP formulation achieved ∼12 % correction on gene level, offering a potential treatment avenue for this yet untreatable mutation. Taken together, this study demonstrates that optimizing the genetic cargo as well as the delivery vehicle is key when striving for clinically applicable treatment approaches. It further provides insights into gene editing rates in human-based normal and CF patient-derived bronchial tissue models which express all relevant biological barriers and, thus, can pave the way for topically applicable treatment options for patients with CF and other genetic lung diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».