Threonine phosphorylation of STAT1 safeguards gut epithelial integrity and restricts interferon-mediated cytotoxicity
Notice bibliographique
Résumé
Barrier tissues such as the intestine are constantly challenged by environmental stressors and must adapt to maintain integrity and prevent excessive inflammation. Although traditionally viewed as a proinflammatory effector of interferon (IFN) signaling, STAT1 is shown here to play a protective role in intestinal epithelial cells (IEC) by promoting resilience to damage and restraining IFN-induced cytotoxicity. We identify phosphorylation of threonine 748 (Thr748) on STAT1 as an evolutionarily selected adaptation—highly conserved between humans and mice—that reciprocally regulates IEC integrity and IFN responsiveness. Mice expressing a phospho-deficient T748A Stat1 mutant exhibit severe colitis-induced tissue damage comparable to Stat1-deficient littermates, underscoring the critical role of Thr748 phosphorylation in mediating Stat1-driven protection during intestinal inflammation. Bone marrow transfer experiments further demonstrate that this protective effect is nonhematopoietic. Integrated genomic and transcriptomic analyses reveal that Thr748 phosphorylation modulates STAT1 DNA binding, directly activates the Itgb4 promoter, and enhances integrin β4 expression in IEC following inflammation. In intestinal organoid models, gain- and loss-of-function experiments demonstrate that Thr748 phosphorylation drives integrin β4 expression and epithelial resilience independently of IFN-induced Tyrosine 701 (Tyr701) phosphorylation. In contrast, IFN stimulation via Tyr701 induces Zbp1—a cytotoxic nucleic acid sensor—while repressing integrin β4, resulting in epithelial injury that is mitigated by Thr748 phosphorylation. Together, these findings reveal a modular architecture of STAT1 signaling in which Thr748 phosphorylation functions as a molecular rheostat that safeguards epithelial integrity while tempering IFN-driven cytotoxic responses.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,002 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».