Pharmaco-nutraceutical improvement of the response to obeticholic acid with omega-3 polyunsaturated fatty acids
Notice bibliographique
Résumé
Obeticholic acid (OCA) is the second-line therapy for primary biliary cholangitis. While efficient in promoting bile acid (BA) detoxification and limiting liver fibrosis, its clinical use is restricted by severe dose-dependent side effects. We tested the hypothesis that adding n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFAs), eicosapentaenoic (EPA) and docosahexaenoic (DHA) acids to OCA may improve the therapeutic effect of the low drug dosage. Several liver cell lines were exposed to vehicle, low or high OCA dose (1-20 μM) in the presence or absence of EPA/DHA for 24 h. To induce ER stress, apoptosis, and fibrosis, HepG2 cells were exposed to a 400 μM BA mixture or to 2 ng/ml transforming growth factor-β (TGF-β). For inflammation analyses, THP-1 cells were activated with 100 ng/ml lipopolysaccharides (LPS). The impact of OCA+EPA/DHA was assessed using transcriptomic (qRT-PCR), proteomic (ELISA, caspase-3), and metabolomic (LC-MS/MS) approaches. The addition of EPA/DHA reinforced the ability of low OCA dose to down-regulate the expression of genes involved in BA synthesis (CYP7A1 and CYP8B1) and uptake (NTCP) and to up-regulate the expression of MRP2 and 3 genes. EPA/DHA also enhanced the anti-inflammatory response of the drug by reducing the expression of the LPS-induced cytokines: tumor necrosis factor α (TNFα), interleukin (IL)-6, IL-1β, and monocyte chemoattractant protein-1 in THP-1 macrophages. OCA+EPA/DHA decreased the expression of BIP, CHOP, and COL1A1 genes and the caspase-3 activity. EPA+DHA potentiate the response to low OCA doses on BA toxicity and provide additional benefits on ER stress, apoptosis, inflammation, and fibrosis. These observations support the idea that adding n-3 PUFAs to the drug may reduce the risk of dose-related side effects in patients treated with OCA.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».