Analysis of whole genome sequence data shows association of Alzheimer’s disease with rare coding variants in <i>ABCA7, PSEN1, SORL1</i> and <i>TREM2</i>
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Previous studies have reported associations between risk of Alzheimer’s disease (AD) or dementia and rare coding variants in a number of genes. A two stage strategy was used in which a previously released whole exome sequenced sample was used to prioritise 100 genes showing the strongest evidence for association with AD. These genes were then analysed in a newly released whole genome sequenced sample to identify those which showed statistically significant evidence for rare coding variant association. Association analysis of loss of function (LOF) and nonsynonymous variants was carried out in 18,998 protein coding genes using 11,188 controls and 5,808 cases, with nonsynonymous variants being annotated using 45 different pathogenicity predictors. The 100 genes showing strongest evidence for association were then analysed in a new sample of 27,749 controls and 13,234 cases using only the pathogenicity predictor which had performed best in the first sample. Four genes were statistically significant after correction for multiple testing: ABCA7, PSEN1, SORL1 and TREM2 . The association of different categories of variant with AD was characterised and the pattern was seen to vary between genes. This study quantifies the contribution of different types of variant within each gene to AD risk. In general these variants are probably too rare to be clinically useful for assessing individual risk of AD. Further research into the mechanisms whereby the products of these genes affect AD pathogenesis may aid development of novel therapeutic strategies.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».