Tumour initiated purinergic signalling promotes cardiomyocyte RBFOX1 degradation and cardiotoxicity from DNA damaging anticancer agents
Notice bibliographique
Résumé
It is well established tumour cells secrete signalling factors affecting distant normal tissues. What remains unresolved is whether these factors initiate a signalling cascade rendering terminally differentiated cardiomyocytes susceptible to apoptosis, a feature of chemotherapy-induced cardiotoxicity (CIC). Here we show in MANTICORE trial cancer patients, cumulative baseline plasma levels of the nucleoside inosine and its derivative hypoxanthine predict cardiotoxicity. We found the Zn2+ finger transcription factor ZNF281 increases synthesis and release of inosine and hypoxanthine, which bind the A2A receptor on cardiomyocytes, activating CAMKIIδ which phosphorylates the postnatal mRNA splicing factor RBFOX1, resulting in its caspase-dependent degradation. RBFOX1 loss reverts cardiomyocytes to a less mature state with open chromatin and susceptibility to DNA damage, apoptosis or CIC, when treated with DNA intercalating or alkylating anticancer agents. These findings suggest cumulative inosine and hypoxanthine levels may be a biomarker predicting patient susceptibility to DNA damaging anti-cancer agents. Chemotherapy-induced cardiotoxicity (CIC) is an adverse condition associated with several DNA damaging chemotherapeutics. Here, the authors discover that tumour ZNF281-mediated increase of purinergic signalling factors inosine and hypoxanthine promotes RBFOX1 degradation in cardiomyocytes, increasing the risk for developing CIC.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».