Pharmacological inhibition of Peroxisome Proliferation-Activated Receptor Delta (PPARδ) imparts selective leukemia cell death
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Notice bibliographique
Résumé
BACKGROUND: Acute myeloid leukemia (AML) is a devastating hematological malignancy with limited therapeutic options and poor survival outcomes. Therefore, the development of novel and selective anti-AML therapies is needed. 6-methoxydihydroavicine (6ME), a benzophenanthridine alkaloid, imparted selective AML cell death in vitro and in vivo. Mechanistically, 6ME inhibited fatty acid oxidation (FAO) by binding to and decreasing the activity of PPARδ, a transcription factor involved in FAO. METHODS: AML cell lines and patient-derived cells were used to assess the activity of 6ME in vitro and in vivo. Computational methods, immunoblotting, and co-IP-HPLC analysis assessed the molecular target, and cellular consequence of 6ME activity. RESULTS: : 1.0 ± 0.13 μM) and patient-derived cells while sparing normal hematopoietic cells. Mouse engraftment studies showed that 6ME (5 mg/kg, three times/week for 4 weeks) selectively reduced patient-derived AML cell engraftment without affecting hematopoietic cell engraftment or imparting toxicity. Mechanistically, 6ME bound to and inhibited PPARδ leading to downregulated FAO gene expression (i.e., CD36 and CPT2) and reduced fatty acid cellular uptake resulting in FAO inhibition. CONCLUSION: Pharmacological inhibition of PPARδ with 6ME is a novel approach to inducing selective death in AML.
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Prédiction distillée sur la base complète
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Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découle