Modulating the Binding Kinetics of Bruton’s Tyrosine Kinase Inhibitors through Transition-State Effects
Notice bibliographique
Résumé
Optimization exercises strive toward increasing the efficacy and selectivity of small molecules toward the target of interest while simultaneously phasing out design elements that lead to off-target interactions. Given the nonequilibrium nature of biological systems, greater reliance should be placed on engineering kinetic selectivity in addition to equilibrium thermodynamic selectivity; however, the rational design of kinetic selectivity is a challenging endeavor. This study presents a systematic knowledge-based approach to the design of inhibitors that vary in their binding kinetics for Bruton’s tyrosine kinase (BTK), a target for treating B-cell malignancies and autoimmune diseases. A detailed kinetic assessment was performed on existing BTK inhibitors, which, together with structural studies, provided critical insights into BTK-inhibitor interactions that control the kinetics of enzyme inhibition. Subsequently, a series of pyrazolopyrimidines was designed with the objective of modifying interactions between the inhibitor and the regulatory (R) spine in the kinase back pocket, which were hypothesized to modulate the stability of the transition state on the binding reaction coordinate. This resulted in the development of BTK inhibitors with extended residence time in which the variation in k on and k off was uncoupled from equilibrium thermodynamic affinity.
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».