protPheMut: An Interpretable Machine Learning Tool for Classification of Cancer and Neurodevelopmental Disorders in Human Missense Mutations
Notice bibliographique
Résumé
Recent advances in human genomics have revealed that missense mutations in a single protein can lead to distinctly different phenotypes. In particular, some mutations in oncoproteins like MEK1, MEK2, PI3Kα, PTEN, SHAP2, and RAS are linked various cancers and neurodevelopmental disorders (NDDs). While numerous tools exist for predicting the pathogenicity of missense mutations, linking these mutations to certain phenotypes remains a major challenge, particularly in the context of personalized medicine. To fill this gap, we developed protPheMut (Protein Phenotypic Mutations Analyzer, http://netprotlab.com/protPheMut), leveraging interpretable machine learning approaches and enhancing model transparency through SHAP explanations, to integrate diverse biophysical and network dynamics-based signatures for predicting whether mutations in the same protein promote cancer or NDDs. Overall, proPheMut achieved an AUCROC of 0.9118 in cross-validation and 0.8925 on an independent test set for discriminating cancer- versus NDDs-related mutations. We further illustrate its utility in phenotype (cancer/NDDs) prediction by mutation analyses of two protein cases, PI3Kα and PTEN. Compared to seven other predictive tools, protPheMut demonstrated exceptional accuracy in forecasting phenotypic effects, achieving an AUROC of 0.8501 for PI3Kα mutations related to cancer and Cowden syndrome. For multi-phenotype prediction of PTEN mutations related to cancer, PHTS, and HCPS, protPheMut achieved an AUROC of 0.9349 through micro averaging. Using SHAP model explanations, protPheMut highlights the strength of network and dynamic features in deeper uncovering of the effects of pathogenic mutations, thus classifying different disease phenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,004 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».