Selective and Potent Peptide Binders of RNF43 for Wnt Signaling Inhibition
Notice bibliographique
Résumé
The Wnt/β-catenin pathway is critical in human tumor progression. Cell-surface transmembrane E3 ubiquitin ligase ring finger 43 negatively regulates Wnt signaling through ubiquitination of Wnt coreceptor Frizzled. Aberrant Wnt signaling through inactivating mutations of RNF43 has been identified in various forms of cancers, highlighting its significance in tumor biology. However, the precise mechanism underlying the function of RNF43 remains elusive, largely due to the absence of selective molecular tools allowing for detection or manipulation of endogenous RNF43. Here we present a series of disulfide-constrained peptides, including GUR-1.6.12.2, which exhibit high affinity and specificity against RNF43. GUR-1.6.12.2 can be used as a valuable research tool to delineate RNF43 activity in various contexts. We showcased its application in immunofluorescence, where RNF43 was detected in intestinal crypts using biotinylated GUR-1.6.12.2. We then combined experimental and computational structural approaches to propose a model of GUR-1.6.12.2 and its binding to RNF43. Importantly, we generated a functional RNF43-DCP by producing a hexavalent GUR-1.6.12.2 molecule, which exhibited inhibitory activity against Wnt signaling in cells by competing with R-spondin, a RNF43 ligand that potentiates signaling. The RNF43 binders presented here offer new opportunities for the research and development of anticancer therapies targeting Wnt signaling with improved selectivity.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».