Thermodynamic Coupling between Folding Correctors and the First of Dimerized Nucleotide Binding Domains in CFTR
Notice bibliographique
Résumé
The most common cystic fibrosis mutation is the F508del mutation in the human cystic fibrosis transmembrane conductance regulator (hCFTR), which causes misfolding of the first of two nucleotide binding domains (NBD1/2), preventing Mg/ATP-dependent NBD dimerization for normal function. Although folding correctors elexacaftor/VX-445 and lumacaftor/VX-809 have been combined to correct the NBD1 misfolding, the exact correction pathway is still unknown. In this study, the constrained tertiary noncovalent interaction networks or the thermoring structures of dimerized NBD1 in hCFTR/E1371Q with or without F508del were analyzed to identify the weakest noncovalent bridge as the final post-translational tertiary folding of dimerized NBD1 in response to folding correctors. These computational analyses suggested that hCFTR primarily used cooperative folding between α- and β-subdomains in dimerized NBD1 as the last step upon binding of the potentiator ivacaftor/VX-770. However, the binding of folding correctors allosterically protected the α-subdomain from misfolding until subsequent core formation. This thermodynamic protective mechanism, unlike the chaperone-based one in cotranslational NBD1 folding, may restore posttranslational NBD1 folding for tight Mg/ATP-mediated NBD dimerization in the F508del mutation and also potentially apply to treating other cystic fibrosis patients with rare mutations.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
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Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,001 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».