Nrf2 Hyperactivation as a Driver of Radiotherapy Resistance and Suppressed Antitumor Immunity in Head and Neck Squamous Cell Carcinoma
Notice bibliographique
Résumé
PURPOSE: Alterations in the KEAP1/NFE2L2 (NRF2)/CUL3 pathway occur in ∼20% of human head and neck squamous cell carcinomas (HNSCC) and are associated with resistance to standard-of-care therapy. However, this pathway's role in radiotherapy resistance in HNSCC has not been well studied. EXPERIMENTAL DESIGN: We generated genetically engineered mouse models and developed primary murine cancer cell lines harboring mutations commonly observed in human HNSCC, including inducible activation of PIK3CA and deletion of Trp53, with or without Keap1 loss. Primary tumors were initiated via 4-hydroxytamoxifen injection ± the tobacco carcinogen benzo[a]pyrene (BAP) into the oral buccal mucosa. Tumors were analyzed by Western blotting, IHC, and RNA sequencing and subjected to fractionated radiotherapy to investigate the role of the KEAP1/NRF2 pathway in radioresistance and modulation of the tumor-immune microenvironment. RESULTS: BAP exposure accelerated primary tumor formation within 1 month, with histologic analysis confirming invasive squamous cell carcinoma, validated by cytokeratin and differentiation marker expression. Primary cell lines derived from Keap1-haploinsufficient tumors exhibited upregulation of NRF2 target genes and a radioresistant phenotype, which was reversed after Nrf2 knockdown in vitro. Bulk RNA sequencing revealed that Keap1 haploinsufficiency correlated with NRF2 pathway activation, increased myeloid infiltration, and enhanced angiogenic signatures. In vivo, Keap1 haploinsufficiency promoted accelerated tumor growth and decreased survival. Finally, using fractionated radiotherapy, we showed that Keap1-haploinsufficient primary tumors were significantly more radioresistant than Keap1-proficient tumors, regardless of BAP exposure. CONCLUSIONS: These data demonstrate that Keap1 haploinsufficiency in HNSCC is linked to unfavorable tumor-immune microenvironment, aggressive growth, and a radioresistant phenotype.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
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score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».