Elevated brain α-synuclein, phosphorylated-tau, and oxidative stress in mice that survived influenza A pneumonitis
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT Background Influenza virus exposure elevates the incidence of parkinsonism. We and others previously discovered that allelic variants at the Parkinson’s-linked LRRK2 locus modulate host responses to virulent microbes. Objective We asked whether Lrrk2 mutations modify disease outcomes in adult animals following a nasally acquired lung infection. Methods We inoculated C57BL/6J mice of mutant knock-in Lrrk2 genotypes with influenza A virus, H1N1-serotype (1 x LD 50 = 2,000 plaque-forming units). Results During H1N1-induced pneumonitis neither homozygous nor heterozygous mutations of kinase activity-increasing Lrrk2 G2019S or kinase-dead Lrrk2 D1994S altered the course of sickness in mice when compared to wild-type littermates, as determined by survival rates, viral titres and weight changes in both sexes. However, six weeks after inoculation brains of H1N1-exposed, homozygous Lrrk2 p.G2019S animals showed higher pSer 129 α-synuclein and pSer 199 tau levels than mock-treated, mutant mice ( P<0.01 ). The ratios of phosphorylated tau-to-total tau and phosphorylated α-synuclein-to-total α-synuclein also rose in H1N1-exposed Lrrk2 p.G2019S mice ( P<0.05 ). Further, we found that nitrotyrosination of the brain proteome was significantly increased in Lrrk2 G2019S survivors vs. mock-exposed littermates ( P<0.05 ). Brain H 2 O 2 concentrations were elevated in male, H1N1-inoculated wild-type animals (with a trend seen in females and Lrrk2 G2019S mice), an effect that was abrogated in kinase-dead Lrrk2 D1994S mice. Conclusion Homozygous Lrrk2 G2019S -mutant mice that survived infection by a life-threatening, pneumotropic RNA virus show changes in brain levels of oxidative stress, pSer 199 tau and pSer 129 α-synuclein. These results could be of relevance to the initiation of neurodegeneration-linked changes in humans and may help explain differences in the penetrance rate and expressivity of LRRK2 mutants.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,002 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».