Design of peptides with non-canonical amino acids using flow matching
Notice bibliographique
Résumé
MOTIVATION: The canonical vocabulary of 20 amino acids limits the chemical space available to proteins and peptides. Expanding this vocabulary to hundreds of noncanonical amino acids (ncAAs) allows the engineering of proteins with novel function and activity, and is of particular interest for therapeutic peptides such as macrocycles, where ncAAs can improve proteolytic stability, membrane permeability, and immunogenicity. However, existing structure-based design tools either cannot model ncAAs at all, or are restricted to a small, fixed vocabulary of ncAAs seen during training, and ncAA data in the Protein Data Bank is scarce and heavily biased. RESULTS: We present NCFlow, a flow matching generative model that places any arbitrary ncAA into a given protein backbone using only its atom types and bond connectivity, and therefore generalizes to ncAAs never seen during training. To supplement sparse training data in the Protein Data Bank, NCFlow is pretrained on millions of small molecule structures and a large set of protein-ligand complexes before finetuning on native noncanonicals found within proteins. NCFlow outperforms AlphaFold3-based methods in the structure prediction of unseen ncAAs. We further present a peptide design pipeline akin to in silico deep mutational scanning, and propose a scoring strategy combining deep learning-based and molecular dynamics-based alchemical binding free energy calculations to identify improved peptide variants. We apply the method on four protein-peptide complex test cases, and observe that incorporating noncanonicals can improve predicted binding affinity by up to -7.0 kcal/mol. AVAILABILITY AND IMPLEMENTATION: NCFlow is freely available at https://github.com/mjslee0921/ncflow.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,001 |
| Communication savante | 0,000 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».