Defining the Role of ER-Localized TRIM5α in Orthoflavivirus Restriction Using Advanced Imaging
Notice bibliographique
Résumé
Tick-borne encephalitis virus (TBEV) is an important human pathogen present in Europe, Russia, China, and Japan, causing several thousand human cases associated with febrile illness and neurologic complications including encephalitis [1,2]. Furthermore, viruses belonging to the TBEV serogroup including Powassan virus, Kyasanur Forest disease virus and Omsk hemorrhagic fever virus are considered emerging public health threats [3]. Tripartite motif-containing protein 5 alpha (TRIM5α) is a host cellular restriction factor and innate immune sensor with antiviral function against tick-borne orthoflaviviruses thought to function by degrading the viral protease and RNA helicase encoded by nonstructural protein NS3 together with the cofactor NS2B3. However, orthoflavivirus replication occurs on modified ER membranes that shield the replication complex from recognition by host innate immune sensors. Therefore, whether and how TRIM5α can access NS2B/3 inside replication organelles is unknown. Here, we use a combination of biochemical studies and super-resolution microscopy to investigate TRIM5α association with sites of tick-borne orthoflavivirus replication. Additionally, we utilize a correlative approach to cryo-electron tomography to localize TRIM5α on-lamella and demonstrate TRIM5α can be found at replication organelles. Although the majority of TRIM5α in cells fractionates in soluble fractions, we reveal that TRIM5α can localize to purified ER membranes in the presence of viral infection and is further recruited to the ER via ATG8 proteins, which is required to access the viral target, NS3, and restrict virus replication. Thus, we propose that a distinct population of TRIM5α functions in surveillance of the ER to protect against viruses that utilize the ER as a source of membranes for replication. This continued work also aims to further reveal if TRIM5α possesses unknown functional plasticity in recognition of viral molecular patterns as it pertains to recognition of NS2B/3 [4].
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».