Selective modulation of orexinergic receptors by neem-derived phytochemicals: Computational analysis of structure-activity relationships
Notice bibliographique
Résumé
Orexinergic system dysfunction is the fundamental basis for several neurological illnesses like narcolepsy, insomnia, and drug dependency, yet none of the existing medications are subtype receptor specific. This study examines 124 chemicals from neem to determine if they can be utilised as specific orexinergic receptor modulators using advanced computational methods. The methodology includes detailed clustering, pharmacophoric interaction, pharmacokinetic, statistical, and clustering analyses. Molecular property profiling indicated the majority of the compounds exhibit excellent drug-like qualities (MW 350-450 Da, LogP 0-2), while principal component analysis captured 100% structural variability between two components (92.5% and 7.5%, respectively). Molecular docking simulations indicated selective binding to the 6V9S receptor (-11.3 to -4 kcal/mol) over 4S0V (-9.7 to -4 kcal/mol). Lead compounds Neem_PDB_10257 (Tirucallol) (-11.3 kcal/mol) and Neem_PDB_12072821 ([(5 R,7 R,8 R,9 R,10 R,13S,17 R) -17-(2-methoxy-5-oxo-4,4,8,10,13-pentamethyl-3-oxo-5,6,7,9,11,12,16,17-octahydrocyclopenta[a]phenanthren-7-yl] acetate) were particularly 6V9S selective (>2 kcal/mol difference), whereas Neem_PDB_10160319 ((4S,4aS,5S,10S,13S,14S,17-4,4,10,13,14-pentam -1, 2, 3, 5, 6, 7, 11, 12, 15, 17-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-16-one) was most sensitive towards 4S0V. Two top-ranked compound families were discovered by hierarchical cluster analysis with a distance requirement of 35 units, and receptor-specific dendrograms revealed distinctive subcluster branching patterns (4S0V: 5.5 and 6.7 unit subclusters; 6V9S: 7.1 and 7.2 unit subclusters). Interaction pattern (heatmap analysis) identified major interaction hotspots, including TYR348, TRP120, PHE227, and HIS350. Neem_PDB_163184214 (Meliatetraolenone) specifically targeted ASN318 in 6V9S, while Neem_PDB_54580354 (7-Benzoylnimbocinol) favored interaction with GLN134 in 4S0V (>90 interactions). These findings dispute the "one-pharmacophore" theory for orexinergic modulators, showing that intentional functionalization of NEM templates can deliver subtype-selective treatments with maximal sleep-wake modulation and low off-target effects.
Récupéré en direct depuis OpenAlex et désinversé. Les résumés ne sont pas conservés dans cette base de données : les index inversés représentent 8,6 Go des 9,3 Go de texte de la base, et le serveur dispose de 13 Go libres.
Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».