Activation of a nongenetic AHR-ELMSAN1 axis optimizes BET-targeting therapy and suppresses leukemia stem cells in preclinical models
Notice bibliographique
Résumé
Developing strategies to enhance the response to bromodomain and extraterminal domain (BET) inhibitors and effectively eradicate cancer stem cells would represent a major cancer treatment advance against leukemia. Through a functional CRISPR screen, we identified the aryl hydrocarbon receptor (AHR), a ligand-activated transcription factor, as a critical regulator of MYC expression and BET inhibitor sensitivity in human acute myeloid leukemia (AML). Constitutive or pharmacological activation of AHR repressed MYC and synergized with BET inhibitors to inhibit MYC transcription and suppress leukemia growth across diverse AML models. Mechanistically, AHR directly up-regulated a noncanonical target, ELMSAN1, a component of the MiDAC histone deacetylase complex, which promotes histone deacetylation at MYC regulatory elements. ELMSAN1 depletion led to up-regulation of MYC and impaired AHR signaling-induced BET inhibitor sensitization. In vivo, AHR agonists enhanced BET inhibitor efficacy in patient-derived xenografts and murine leukemia models, enabling the use of lower BET inhibitor doses while preserving therapeutic benefit and reducing toxicity. This combination suppressed leukemia stem cell (LSC) gene signatures and reduced LSC frequency, with minimal impact on normal hematopoietic stem and progenitor cells in both human cord blood xenografts and immunocompetent mouse models. Together, these findings uncover a MYC-repressive, nongenetic AHR-ELMSAN1 axis that enhances BET-targeting therapies and selectively impairs LSCs, providing a compelling rationale for clinical translation in AML and potentially other MYC-driven cancers.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».