Vascular adhesion molecule 1+ fibro-adipogenic progenitors mark fatty infiltration in chronic limb-threatening ischemia
Notice bibliographique
Résumé
Background Skeletal muscle health and function are critical determinants of clinical outcomes in peripheral arterial disease (PAD). Chronic limb threatening ischemia (CLTI), the most severe clinical manifestation of peripheral arterial disease (PAD), is associated with a one-year amputation rate of 25%. In CLTI patients, myosteatosis, the ectopic deposition of adipocytes, is independently associated with amputation. The mechanisms responsible for myosteatosis in CLTI patients remain unknown. In this study, we aim to identify both the causal cellular population and the molecular mechanisms in CLTI patients that promote myosteatosis. Methods To identify a candidate causal cell type and putative signaling axis that promotes myosteatosis, we performed single-cell transcriptomic and chromatin accessibility profiling of ischemic muscle in a preclinical CLTI model. To assess the adipogenic potential for candidate sub-populations, we used an in-vitro adipogenesis assay; myosteatosis was determined by Oil Red O (ORO), perilipin, and Pparγ staining. To determine the necessity of candidate transcriptional and epigenetic regulators, we used a small-interfering RNA (siRNA). Finally, to assess the clinical significance of our findings, we utilized a publicly available human CLTI single cell RNA-sequencing (scRNA-seq) dataset. Results Bulk-RNA sequencings and Oil red O (ORO) staining reveal myosteatosis as a hallmark feature of the CLTI limb. Bioinformatic analyses reveal Vcam1+ fibro-adipogenic progenitors (FAPs) to be a pro-adipogenic cluster. Vcam1+ FAPs display increased adipogenic potential compared to Vcam1- FAPs (ORO staining, p<0.001; perilipin staining, p<0.01; Ppary staining, p<0.05). Analyses of bulk and scRNA-seq datasets identify Sfrp1 as a regulator of Vcam1+ FAP adipogenic differentiation. In-vitro inhibition of Sfrp1 with a siRNA demonstrated impaired Vcam1+ FAP adipogenic differentiation. Single cell ATAC-sequencing (scATAC-seq) identifies Nr3c1 as a candidate transcription factor that regulates Vcam1+ FAP adipogenic differentiation. In-vitro inhibition of Nr3c1 with a siRNA demonstrated decreased Sfrp1 expression (p<0.01) and impaired adipogenic differentiation (ORO staining, p<0.01; perilipin staining, p<0.05; Ppary, p<0.001). Single-cell transcriptomic profiling of paired non-ischemic and ischemic muscle specimens from CLTI patients displayed enriched gene expression of Vcam1 (p = 5.24e -166 , log2FC=0.89), Sfrp1 (p = 0, log2FC=1.49) and Nr3c1 (p = 0.047, log2FC=0.050) in ischemic CLTI muscle tissues. Altogether, these data reveal a candidate signaling axis, Nr3c1-Sfrp1, that regulates the differentiation of Vcam1+ FAPs into adipocytes. Conclusions Collectively, our results identify a pro-adipogenic FAP subpopulation in CLTI patients and provide a potential therapeutic target for myosteatosis in CLTI patients.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».