Distinct glial functions are associated with Alzheimer's disease based on cell-type- and pathway-specific polygenic risk score analysis
Notice bibliographique
Résumé
Background Alzheimer's disease (AD) is a neurodegenerative disorder characterized by cognitive decline, amyloid plaques, neurofibrillary tangles, and neuroinflammation. Glial cells—astrocytes, microglia, and oligodendrocytes—play essential roles in AD progression, but their pathway-specific genetic contributions remain unclear. Objective To identify glial cell type-specific biological pathways associated with AD using pathway-based polygenic risk score (PRS) analysis. Methods We applied PRSet to evaluate associations between glial-specific pathways and AD in a discovery dataset (ADc1234ADA), adjusting for the top two principal components (Model 1), and additionally for sex, age, and APOE ε4 status (Model 2). Pathways with nominal significance ( p < 0.05) were further tested in an independent replication dataset (ADNI). Results from both datasets were meta-analyzed and assessed for statistical significance using Bonferroni correction. Competitive p -values were used to determine the relative contribution of each pathway within glial types. Genes from significant pathways were used in a follow-up gene-based PRS analysis, following the same modeling and validation steps. Results In Model 1, we identified four significant astrocytic, six microglial, and one oligodendrocyte pathways. In Model 2, five astrocytic and three oligodendrocytic pathways remained significant; no microglial pathways met significance. The top pathways were the immune system in astrocytes, antigen processing in microglia, and transport and trafficking in oligodendrocytes. At the gene level, BCL3 and BIN1 were significant in Model 1, while only BIN1 remained in Model 2. Conclusions These findings highlight distinct glia-specific genetic contributions to AD, particularly involving immune-related pathways, and demonstrate the value of cell-type-specific PRS approaches in AD research.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,004 | 0,005 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,005 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,003 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,003 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».