Receptor Tyrosine Kinase Profiling Identifies Chronic Constitutive Floodgate Oxidative Signaling in Glutathione-Independent Human Mammary Luminal Progenitor Cells
Notice bibliographique
Résumé
ABSTRACT The human mammary epithelium contains a subset of luminal progenitor (LP) cells that are distinct from basal cells in both lineage potential and redox biology. LPs are uniquely equipped to tolerate oxidative stress through glutathione-independent mechanisms and have been implicated as candidate cells of origin in basal-like breast cancers. In this study, we identify the receptor tyrosine kinase (RTK) cKIT (CD117), as a defining feature of LPs and a key mediator of their expansion. cKIT is developmentally restricted to the LP compartment via Polycomb-mediated epigenetic repression in basal and luminal-committed cells. It is expressed in scattered epithelial cells within both ductal and alveolar regions of resting human mammary glands. Using RTK-engineered MCF10A models, we demonstrate that cKIT ligand/stem cell factor (SCF)-activated wildtype cKIT signaling is sufficient to drive proliferation in the absence of epidermal growth factor (EGF) and that cKIT is responsive not only to canonical ligands but also to hydrogen peroxide (H₂O₂). In primary human LPs, cKIT is rapidly phosphorylated upon exposure to SCF and H₂O₂, with concomitant AKT activation. These responses are enhanced when cKIT and EGFR signaling are co-engaged, suggesting a cooperative mitogenic program. In mammary gland, phosphorylation of the antioxidant enzyme PRDX1 is selectively detected in LPs, consistent with a floodgate model of redox signaling in which transient oxidative inactivation of peroxiredoxins (PRDXs) facilitates RTK signaling under elevated intracellular reactive oxygen species conditions. Clinically, elevated cKIT expression is associated with shorter progression-free survival in certain basal-like breast cancer, supporting a link between LP-like redox signaling states and aggressive tumor behavior. Together, these findings define a redox-integrated RTK signaling axis centered on cKIT that drives LP expansion and is associated with poor outcomes in a subset of basal breast cancers. This work establishes a mechanistic framework for targeting redox-responsive progenitor populations in both regenerative and oncologic context.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».