Rewriting nuclear epigenetic scripts in mitochondrial diseases as a strategy for heteroplasmy control
Notice bibliographique
Résumé
Mitochondrial diseases, caused by mutations in nuclear or mitochondrial DNA (mtDNA), have limited treatment options. For mtDNA mutations, reducing the mutant-to-wild-type mtDNA ratio (heteroplasmy shift) is a promising strategy, though it currently faces challenges. Previous research showed that severe mitochondrial dysfunction triggers an adaptive nuclear epigenetic response, through changes in DNA methylation, absent or less important for subtle mitochondrial impairment. Therefore, we hypothesized that targeting nuclear DNA methylation could impair cells with high-mutant mtDNA load while sparing those with lower levels, reducing overall heteroplasmy. Using cybrid models harboring two disease-causing mtDNA mutations-m.13513 G > A and m.8344 A > G-at varying heteroplasmies, we discovered that both the mutation type and load distinctly shape the nuclear DNA methylome. We found this methylation pattern critical for the survival of high-heteroplasmy cells but not for low-heteroplasmy ones. Treatment with FDA-approved DNA methylation inhibitors selectively impacted high-heteroplasmy cybrids and reduced heteroplasmy. These findings were validated in cultured cells and xenografts. Our findings highlight nuclear DNA methylation as a key regulator of heteroplasmic cell survival and a potential therapeutic target for mitochondrial diseases.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».