High-fidelity and differential nonsense suppression in live cells and a frontotemporal dementia allele with human transfer RNAs
Notice bibliographique
Résumé
Nonsense mutations generate premature termination codons (PTCs) that are responsible for 11% of genetic disease alleles. The arginine (Arg, CGA) to stop (UGA) mutation is the most common PTC. Humans encode >600 transfer RNA (tRNA) genes with many identical and similar copies. We developed a dual fluorescent reporter to quantify PTC readthrough in live cells and found single nucleotide mutations of human tRNAArg gene variants enabled differential nonsense suppression that depended on the tRNA sequence and the cell type. We investigated G36A variants of all six human tRNAArgUCG isodecoders, and only the TCG-6-1 tRNA, where G36A occurs in 0.01% of human genomes, was unable to translate nonsense codons. With tRNA sequencing, we showed that a suppressor tRNA derived from the TCG-3-1 gene was expressed 2.1-fold higher and generated 1.8-fold more nonsense suppression than a tRNA derived from the TCG-4-1 gene. In a neuroblastoma model of frontotemporal dementia, we observed >70% readthrough of progranulin R493X with a suppressor tRNA that represented 5%-18% of the total tRNAArg pool. The tRNAs outperformed aminoglycoside-induced nonsense suppression in efficacy, tolerability to the cells, and translation fidelity according to mass spectrometry. Our studies show that human nonsense suppressor tRNAs can correct genetic defects that cause disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».