Somatic CRISPR tumorigenesis and multiomic analysis reveal a pentose phosphate pathway disruption vulnerability in MPNSTs
Notice bibliographique
Résumé
Malignant peripheral nerve sheath tumors (MPNSTs) are aggressive and chemo-resistant sarcomas with poor survival rates. Loss of CDKN2A or P53 following NF1 disruption is a key event in MPNST development. Here, we used CRISPR-Cas9 somatic tumorigenesis in mice to identify transcriptomic and metabolomic features distinguishing CDKN2A - versus P53 -deleted MPNSTs. Convergent, multiomic analyses revealed that CDKN2A -deleted MPNSTs are especially dependent on the pentose phosphate pathway (PPP) and NADPH metabolism for growth and viability. Disruption of glucose-6-phosphate dehydrogenase (G6PD), the PPP rate-limiting enzyme, slowed CDKN2A -deleted MPNST growth and sensitized MPNSTs to standard-of-care chemotherapy. Knockdown of the redox-regulated transcription factor NRF2 slowed MPNST growth and decreased G6PD transcription. Analysis of patient MPNSTs identified a NRF2 gene signature correlating with tumor transformation. Furthermore, G6PD and NRF2 expression in PanCancer TCGA samples correlates with patient survival. This work identifies NRF2-PPP dependency as a targetable vulnerability in these difficult-to-treat MPNSTs, particularly in the NF1/CDKN2A -deleted majority.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».