Natural Product-Inspired Bis(trifluoromethyl) Phenyl Hydroxycinnamate Derivatives as Promising Nonsteroidal Inhibitors of Human Steroid 5α-Reductase Type-1: Synthesis, <i>In Vitro</i>, and <i>In Silico</i> Studies
Notice bibliographique
Résumé
High Resolution Image Download MS PowerPoint Slide The development of steroid 5α-reductase inhibitors for the treatment of androgenetic alopecia remains challenging, primarily due to the unavailability of a crystal structure for human steroid 5α-reductase type-1 (SRD5A1) and the adverse effects associated with existing steroidal therapeutic agents such as finasteride and dutasteride. In this study, hydroxycinnamate derivatives were synthesized and evaluated for their inhibitory activity against SRD5A1 using an immortalized human keratinocyte cell-based assay coupled with nonradioactive high-performance thin-layer chromatography analysis. Three ferulate derivatives featuring 2′,5′-, 3′,4′-, and 3′,5′-bis(trifluoromethyl)phenyl substituents ( 10a, 10b, and 10c ) demonstrated inhibitory activity with half-maximal inhibitory concentrations (IC 50 ) of 8.50, 10.06, and 8.05 μM, respectively, exhibiting low cytotoxicity and favorable predicted lipophilicity. Compound 10a was chosen for further investigation to assess its effect on SRD5A1 protein expression. Treatment of HaCaT cells with compound 10a at concentrations of 10–15 μM for 24 h significantly downregulated SRD5A1 protein expression, suggesting its inhibitory effect on both SRD5A1 activity and expression. An in silico model identified key binding interactions between the AlphaFold-generated SRD5A1 catalytic pocket and the residues R98, M119, A120, E202, and F228, among which M119 is recognized as a crucial residue for the stereoselective and irreversible reduction catalyzed by SRD5A1. Structure–activity relationship analysis indicated that the 3-methoxy-4-hydroxy core facilitates hydrogen bonding with R98, whereas the cinnamoyl and bis(trifluoromethyl)phenyl moieties enhance hydrophobic and halogen interactions with key residues, improving binding affinity and molecular orientation. Thus, these bis(trifluoromethyl)-substituted phenyl ferulate derivatives present a promising class of nonsteroidal inhibitors for SRD5A1, with potential applications in developing topical antiandrogenic agents for the treatment androgen-related conditions.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».