Multi-ancestry fine-mapping of the chromosome 17q12-q21 asthma locus identifies independent associations implicating lymphocyte and eosinophil levels in the causal pathway
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Asthma pathophysiology varies by age-of-onset and involves diverse immune processes reflected in white blood cell (WBC) subsets. To investigate the genetic architecture of asthma and potential endophenotypes, we analyzed the chr17q12-q21 locus, a robustly replicated asthma locus, across European (EUR), African (AFR), East Asian (EAS), and South Asian (SAS) ancestry groups from the UK Biobank (UKB) and Biobank Japan (BBJ). The largest EUR sample was further stratified by age-ofonset as a proxy for etiological heterogeneity. Results Eight independent asthma signals were identified in UKB-EUR, including two novel associations (Signal 2—rs72832915 and Signal 6—rs507671). Signal 4, corresponding to the originally identified pediatric signal, showed the strongest cross-ancestry evidence, with asthma risk and diminished lymphocyte count co-localizing in three populations. Signal 8 was distinguished by multiple lines of evidence converging on rs112401631 as a likely causal variant, including fine-mapping, colocalization with eosinophil and lymphocyte counts, and mediation of asthma risk through eosinophil count. Signal 6 implicated RARA expression, suggesting vitamin A metabolism impacts on late-onset asthma, the only associated stratum. Notably, integrating WBC traits and Bayesian fine-mapping enabled leveraging non-European ancestry groups to strengthen causal inference despite smaller sample sizes. Conclusion These findings illustrate how combining age-of-onset stratification, quantitative endophenotypes, and multi-ancestry analyses can reveal mechanistic heterogeneity and prioritize specific variants and path-ways for functional validation. This framework is broadly applicable to complex diseases with measurable quantitative endophenotypes.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,003 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,002 | 0,002 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,001 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,006 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».