Characterization of the KRas G12D-inhibitor interactions by differential HDX-MS and molecular dynamics simulations
Notice bibliographique
Résumé
Hydrogen-deuterium exchange (HDX) combined with mass spectrometry (MS) is a powerful technique for studying changes in protein structure and dynamics upon ligand binding. Protein-ligand complexes can result in increased protection of peptide-bond amides in HDX indicating protein structure stabilization. We have characterized the interaction of small-molecule inhibitors towards the KRas G12D oncoprotein by intact-protein and bottom-up HDX-MS, in combination with molecular dynamics (MD) simulations. Significant differences in HDX protection were detected upon inhibitor binding in the flexible switch-II pocket of the protein. MD simulations of the free and inhibitor-bound KRas G12D proteins also revealed changes in the hydrogen bond network of backbone amides in the switch-II region upon inhibitor binding, explaining the observed HDX protection changes. We have proposed simple semi-empirical metrics which relate changes in HDX-MS experimental values and observed in MD simulations changes in individual backbone hydrogen-bonds between free- and ligand-bound protein states. This combined HDX-MS and MD approach provides an atomistic picture of changes in the KRas G12D secondary structure upon ligand binding and may be a useful tool for future drug design efforts.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».