Terpene-Based Thiazole Hydrazines as Negative Allosteric Modulators of MRGPRX4: In Vitro Evaluation and Binding Site Analysis
Notice bibliographique
Résumé
The human MAS-related G-protein-coupled receptors (MRGPRs) represent a promising therapeutic target for managing chronic itch and pain. Among them, MRGPRX4 is activated by bile acids in dorsal root ganglia (DRG) neurons and contributes to the cholestatic itch. Here, we report the design, synthesis, and in vitro evaluation of a focused library of functionalized terpene-based thiazole hydrazines targeting MRGPRX receptors. Functional assays identified two compounds, 1C and 3G, as negative allosteric modulators (NAMs) of MRGPRX4 with IC 50 values of 337 nM and 15.5 μM, respectively, and showed weak activity at MRGPRX2. Computational analysis suggested a putative NAM binding site adjacent to the orthosteric pocket involving key interactions with residues H92 3.22, K96 3.26, and R159 4.62 . The resulting site overlaps with the receptor activity-modifying protein 2 (RAMP2) interaction region, where RAMP2 antagonizes MRGPRX4 as a NAM. These findings provide a foundation for developing selective MRGPRX4 NAMs as novel therapeutic agents for chronic itch and pain.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».