A multi-omic pipeline identifies complement as a driver of age-dependent progression in a model of multiple sclerosis
Notice bibliographique
Résumé
Age is the strongest predictor of multiple sclerosis (MS) progression, but the reasons for this are poorly understood. We recently described an experimental autoimmune encephalomyelitis (EAE) model that replicates aspects of age-dependent MS progression, including leptomeningeal inflammation and subpial hippocampal pathology. Here, we sought to develop an experimental and computational pipeline to identify and therapeutically target neuroimmune pathways that moderate disease progression in EAE mice. To this end, we performed single-cell RNA sequencing (scRNA-Seq) of leptomeninges from young or old mice at EAE initiation, peak, and recovery (for young mice) vs chronic (for old mice) disease phases. In parallel, we developed a novel approach to terminally collect up to 30 μL of pure cerebrospinal fluid (CSF) from individual young vs old mice across disease stages. Using data-independent acquisition LC-MS/MS we analyzed the global proteome of individual mice and resolved >2300 proteins, which varied systematically in abundance between young and old mice throughout EAE. Integrating scRNA-Seq data with complementary CSF proteome and immunofluorescence imaging, we identified production of complement C3 mRNA in the leptomeninges, C3 protein accumulation in the CSF and C3 activation in the hippocampus as a prominent marker of aged EAE disease. Using an adeno-associated viral (AAV) approach to overexpress the C3 inhibitor Crry at sites of C3 activation in the EAE hippocampus, we found that inhibition of C3 activation in old but not young mice resulted in milder disease. These data suggest that C3 activation in EAE is a mechanism driving age-divergent disease worsening in mice. Using imaging mass cytometry and downstream analysis pipeline, C3 activation products were also found on oligodendroglia in the hippocampus of a subset of progressive MS patient brains that showed evidence of leptomeningeal inflammation and hippocampal demyelination. Taken together, our data identifies complement as a driver of age-dependent progression in EAE that is relevant to the human disease.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,000 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».