575. ALLEVIATING OPIOID WITHDRAWAL: FROM RODENTS TO HUMAN CLINICAL TRIAL
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background People on long-term opioid medications can experience withdrawal symptoms when attempting to reduce or stop their use. Withdrawal is a major problem in the opioid crisis because it impacts people on chronic opioids, including those who are prescribed opioids for therapeutic control of pain or those who are misusing or abusing opioids. Interventions that reduce withdrawal can break the cycle of opioid use. Our team uncovered a mechanistic explanation for the aberrant autonomic output, which underlies many of the debilitating withdrawal symptoms. The locus coeruleus (LC) is a key autonomic centre with projections originating from this site containing norepinephrine that send important inputs to the spinal cord. Both the LC and spinal cord are implicated in withdrawal, but the interaction between these anatomical sites for opioid action is not well defined. Aims & Objectives To determine how the locus coeruleus (LC) contributes to opioid withdrawal. Method The study uses a combination of advanced behavioral, cellular, chemogenetic, and electrophysiological techniques to explore how a specific top-down LC to spinal circuit contributes to opioid withdrawal. Results We found that during opioid withdrawal spinally-projecting LC neurons are hyperexcitable, and that cerebral spinal fluid levels of noradrenaline were significantly elevated. This hyperexcitability was dependent on pannexin-1 (Panx1) channels expressed on microglia, which are immune cells in the central nervous system. Pharmacological inhibition or genetic knockdown of microglial Panx1 reduced LC neuron hyperactivity, suppressed noradrenaline release in the cerebral spinal fluid, and attenuated withdrawal behaviours. Inhibition of Pannexin-1 channels also reduced affective measures of opioid withdrawal: conditioned place aversion and cue-induced reinstatement of opioid seeking. Probenecid, a broad spectrum Panx1 blocker, that effectively reduces withdrawal in rodent models is now being tested in a human Phase 2a trial for opioid withdrawal. Discussion & Conclusions The findings establish that aberrant spinally projecting LC output critically underlies opioid withdrawal and that blocking Panx1 channels is a potential therapeutic strategy for alleviating withdrawal symptoms.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,001 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,002 | 0,002 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,001 | 0,001 |
| Communication savante | 0,001 | 0,001 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,001 |
| Intégrité de la recherche | 0,002 | 0,003 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,020 | 0,003 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».