695. IRON DYSHOMEOSTASIS IS LINKED TO DOWNREGULATED AMYLOID PRECURSOR PROTEIN IN SCHIZOPHRENIA PREFRONTAL CORTEX: A POSTMORTEM STUDY
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Background Schizophrenia is a major neuropsychiatric disorder that is often disabling and associated with progressive brain changes, which have been linked to oxidative stress. Iron, the most abundant transition metal in the brain, is critical for key neurobehavioral pathways. However, labile iron is redox-sensitive, and its excess can provoke neuroinflammation and neurodegeneration. We have previously reported that iron is increased and iron related proteins are perturbed in schizophrenia prefrontal tissue postmortem. Aims & Objectives This study sought to evaluate whether the Amyloid Precursor Protein (APP), a protein that faciliates export of intracellular iron, is altered in prefrontal cortex (PFC) of individuals with schizophrenia. Method Specimens from the PFC of individuals with schizophrenia (n=86) and matched controls (n=85) were obtained from three independent brain tissue resources. The main biological metals (iron, copper, zinc) and relevant proteins (ferritin, amyloid precursor protein [APP] and glutathione peroxidase 4 [GPX4]) were quantified in brain supernatant fractions by ICP-MS and infrared Western blots, respectively. Results Protein levels of ferritin, which stores iron in a redox-inactive form, and of APP were decreased in schizophrenia patients (-0.63 SDs, p<0.0001, and -0.49 SDs, p=0.001, respectively), and the iron-APP relationship was grossly distorted in the patient group (t160=-3.44, p=0.0008). Copper levels were not affected by disease status and zinc was marginally higher among patients (0.28 [95%CI 0.03 to 0.54]. As a predictive tool, a labile iron index based on the interaction between tissue iron, ferritin and APP could discriminate between patients and controls (AUCROC=0.733, p<0.0001). Finally, protein levels of GPX4, which serves as the checkpoint for ferroptosis, were lower in patients (-0.326 SDs, p=0.031). Discussion & Conclusions We previously reported a conspicuous elevation of labile iron in PFC tissue of schizophrenia patients, which is most prominent in young-adulthood and coincides with the most prominent progressive brain changes reported in the disorder. Coupled with an apparent deficit in mitigating iron-dependent accumulation of toxic lipid peroxides, our findings are consistent with a mechanistic link between iron dyshomeostasis and neuroprogressive changes and introduce the therapeutic potential of targeting ferroptosis susceptibility during the early phases of schizophrenia.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,000 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,001 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,000 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».