Phase 1, randomized trials of MEDI1341: cerebrospinal fluid free α-synuclein lowered by >50%
Notice bibliographique
Résumé
Abstract Accumulation of pathological forms of α-synuclein is a hallmark of Parkinson’s disease. MEDI1341 (also known as TAK-341) is a high-affinity, α-synuclein-specific, fully human monoclonal antibody that binds the C-terminal region of human α-synuclein. Pre-clinical studies of MEDI1341 demonstrated significant reductions in α-synuclein accumulation and propagation along axons. Two randomized, double-blind, placebo-controlled, Phase 1 studies administering MEDI1341 intravenously were conducted; a single ascending dose study (NCT03272165) of MEDI1341 (70, 210, 400, 1200, 2400 or 4500 mg; n = 6 each) or placebo (n = 13 total) in healthy participants and a multiple ascending dose study (NCT04449484) of 4-weekly MEDI1341 (1200 or 2000 mg; n = 9 each) or placebo (n = 7 total) in participants with Parkinson’s disease. Both studies assessed the safety and tolerability of MEDI1341 versus placebo, with MEDI1341 pharmacokinetics, pharmacodynamics and immunogenicity as secondary objectives. Pharmacokinetic (MEDI1341 in serum and CSF) and pharmacodynamic (total α-synuclein in plasma, and free α-synuclein in CSF) concentrations were determined using validated electrochemiluminescence assays. Overall, 49 healthy participants (67.3% male; mean [standard deviation] age 43.4 [9.5] years) were included in the single ascending dose study and 25 participants with Parkinson’s disease (72.0% male; mean [standard deviation] age 63.0 [9.0] years; 88% Hoehn and Yahr stage 2) were included in the multiple ascending dose study. Treatment-emergent adverse events were reported in 23 healthy participants (MEDI1341, n = 17; placebo, n = 6) and 10 participants with Parkinson’s disease (MEDI1341, n = 9; placebo, n = 1). The most common treatment-related treatment-emergent adverse events were headache, fall and nausea. Dose proportional increases were observed for maximum concentration in serum and area under the curve (AUC) in both studies, with the exception of a supra-proportional increase in AUC0–∞ from 2400 to 4500 mg (single ascending dose study). Median time to maximum concentration was 1 h after intravenous administration and geometric mean terminal elimination half-life ranged from 16.6 to 24.3 days across both studies. Suppression of α-synuclein in CSF was greatest at the highest doses investigated: −53.6% median change from baseline on Day 15 [4500 mg (healthy participants)] and −59.0% median change from baseline on Day 85 [2000 mg (participants with Parkinson’s disease)]. Across all doses and time points, individual participant CSF MEDI1341 concentrations were <1% of their respective serum concentrations. MEDI1341 had favourable safety, tolerability, pharmacokinetic and pharmacodynamic profiles in healthy participants and those with Parkinson’s disease, supporting further clinical development. MEDI1341 is the first monoclonal antibody targeted against α-synuclein to demonstrate a > 50% reduction in CSF-free α-synuclein.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction distillée sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Apprise à partir de 10 348 étiquettes directes de Codex et de 10 348 étiquettes directes de Gemma. Le mode candidate est l'union des têtes enseignantes seuillées; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont ni des étiquettes humaines ni des étiquettes directes de modèles de pointe.
Scores Codex et Gemma par catégorie
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,002 | 0,008 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,001 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,000 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,001 | 0,000 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule tête enseignante, pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».