Fragment‐Based Drug Discovery of Novel High‐affinity, Selective, and Anti‐inflammatory Inhibitors of the Keap1‐Nrf2 Protein‐Protein Interaction
Notice bibliographique
Résumé
Activating the cytoprotective response of nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2) can reduce oxidative stress and inflammation. A promising strategy is to inhibit the protein-protein interaction between Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) and Nrf2 using noncovalent compounds that target the Keap1 Kelch domain. These compounds may be more specific than covalent Keap1-reacting Nrf2 activators. However, the development of drug-like noncovalent Keap1-Nrf2 inhibitors faces challenges due to the size and polarity of the Kelch binding pocket. Here, we present a new series of noncovalent Keap1-Nrf2 inhibitors developed from a weak fragment hit identified by crystallographic screening. A two-step growing strategy and optimization guided by several X-ray cocrystal structures led to compounds with low nanomolar affinities and complete selectivity for Keap1 in a panel of homologous Kelch domains. In cells, compounds 24 and 28 potently activated the expression of Nrf2-controlled genes and showed anti-inflammatory effects by downregulating NLRP3 inflammasome and STING signalling activation. RNA sequencing revealed activation of cytoprotective pathways and a different profile from typical covalent Nrf2 activators. This work highlights the potential of fragment-based drug discovery for challenging targets like Keap1 and introduces novel Keap1-Nrf2 inhibitors as chemical probes and drug leads.
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Comment cette classification a été obtenuedéplier
Prédiction machine sur la base complète
Imitation des enseignantsNi prévalence calibrée, ni vérité terrain. Validation humaine à venir. Le volet Gemma est une étiquette directe du modèle pour chaque travail de la base, lue sur la notice réduite au titre. Le volet Codex est un classifieur appris des 10 348 étiquettes directes de Codex et calibré sur les taux pondérés de l'échantillon; les champs sans appui suffisant ne portent aucun appel Codex. Le mode candidate est l'union des deux volets; le consensus est leur intersection. Ces sorties portent le statut machine_predicted_unvalidated et ne sont pas des étiquettes humaines.
Scores du classifieur distillé par catégorie (deux têtes)
| Catégorie | Codex | Gemma |
|---|---|---|
| Métarecherche | 0,000 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens strict) | 0,001 | 0,000 |
| Méta-épidémiologie (sens large) | 0,001 | 0,000 |
| Bibliométrie | 0,000 | 0,000 |
| Études des sciences et des technologies | 0,000 | 0,000 |
| Communication savante | 0,000 | 0,000 |
| Science ouverte | 0,001 | 0,000 |
| Intégrité de la recherche | 0,000 | 0,001 |
| Charge utile insuffisante (le modèle a refusé de juger) | 0,002 | 0,001 |
Scores machine (provisoires)
Les deux têtes enseignantes du modèle étudiant, lues sur ce travail. Un score ordonne la base pour la relecture; il n'affirme jamais une catégorie, et le statut de validation accompagne chaque rangée tel quel.
Scores de référence d'un modèle non mature (critères de maturité non atteints, 7 itérations). Un score ordonne; il n'affirme jamais une catégorie.
score_only:v0-immature-baseline · tel quel depuis la passe de notation : score_only signifie que le nombre peut ordonner les travaux, et qu'aucune étiquette de catégorie n'en découleClassification
machine, non validéePrédiction automatique; un appel candidat d’une seule source (Gemma direct ou Codex distillé), pas un consensus.
Le détail, modèle par modèle et score par score, se trouve en fin de page sous « Comment cette classification a été obtenue ».